Bilim insanları, fillerin en büyük hayvanlardan biri olmasına rağmen neden kolay kolay kansere yakalanmadığını araştırdı. Araştırmada sonucundan fillerin tümör oluşum riskini azaltan eşsiz genetik varyantlar içerdiğini keşfetti. Elde edilen sonuçlar sayesinde insanlarda yeni kanser tedavileri geliştirilebilir.
Bir organizma yaşlansa da hücreleri replikasyona devam eder ve bu nedenle kanser mutasyonların artma olasılığı yükselir.
Bireysel türler içinde bu gözlem genellikle doğrudur. Uzun boylu insanlardan daha büyük köpeklere kadar, kanser riskinin vücut büyüklüğü ile pozitif ilişkili olduğu bulunmuştur. Yani teoride, uzun ömürlü büyük hayvanların daha küçük, kısa ömürlü organizmalara göre daha yüksek kanser oranlarına sahip olması gerekir.
Ancak durumun böyle olmadığı görülmüştür ve bu uyumsuzluk uzun zamandır “Peto Paradoksu” olarak bilinmektedir ve adını hücre başına kanserojen oranlarının türler arasında tutarlı olmadığını keşfeden epidemiyolog Richard Peto’dan almıştır. Aslında, balinalar ve filler gibi bazı büyük türlerde, devasa olmalarına ve uzun yaşamalarına rağmen çok az kanser kanıtı var gibi görünüyordu.
2025 yılının başlarında bir grup araştırmacı Peto’nun paradoksunun temel fikrine meydan okuyarak yaklaşık 260 organizmada kanser yaygınlığına ilişkin ilk büyük ölçekli veri setini sundu. Daha büyük türlerin, daha küçük türlere kıyasla biraz daha yüksek kanser prevalansına sahip olma eğiliminde olduğunu buldular. Ancak, bazı büyük organizmaların kendilerini kanserden korumak için nasıl teknikler geliştirdiklerine odaklandıklarında işler gerçekten ilginç bir hal aldı.
Genel olarak her türün kanseri bastırmak için kendine özgü yetenekler geliştirdiği bilinse de, araştırmacılar için filler, her zaman özel bir ilgi konusu olmuştur. Bu hayvanlar insanlarla benzer yaşam sürelerine sahiptir, ancak boyutlarına rağmen çok ileri yaşlarda bile çok az kanser belirtisi gösterirler. İnsanların %25’i kansere yakalanırken, kıyasla fillerin ancak %5’inin kansere yakalandığı tahmin edilmektedir.
Birkaç yıl önce yapılan önemli bir çalışma, bu devasa memelilerin kanserden kaçınma yollarından birine odaklandı. Filler, p53 olarak bilinen tümör baskılayıcı bir genin 20 farklı kopyasına sahip gibi görünmektedir.
Bu gen, p53 olarak da bilinen ve çok önemli bir hücre koruyucusu olarak görev yapan bir proteini kodlar. Bu protein, görevi herhangi bir DNA hasarı ya da mutasyonu tespit ettiğinde hücrenin bölünmesini durdurmak olan bir muhafız gibi hareket eder.
P53 geni düzgün çalışmadığında hasarlı hücreler çoğalabilir ve kanserli doku birikir. Genin düzensizliğinin tüm insan kanserlerinin yarısından fazlasında rol oynadığı düşünülmektedir, ancak fillerin aksine, genin yalnızca bir kopyasına sahibiz.
2022 yılında yapılan bir çalışma, fillerdeki p53 genlerinin çeşitliliğinin kanseri tam olarak nasıl baskıladığını araştırmak üzere yola çıktı.
Çalışmanın yazarlarından Fritz Vollarth, “Bu karmaşık ve ilgi çekici çalışma, fillerin etkileyici boyutlarından ne kadar daha fazlası olduğunu ve bu özel hayvanları sadece korumamızın değil, aynı zamanda en ince ayrıntısına kadar incelememizin ne kadar önemli olduğunu gösteriyor. Ne de olsa genetikleri ve fizyolojileri, evrimsel geçmişin yanı sıra günümüzün ekolojisi, beslenme şekli ve davranışları tarafından yönlendiriliyor,” diyor.
Bir hücredeki p53 aktivitesi, MDM2 olarak bilinen ve esasen p53 proteinini inaktive eden bir proteini kodlayan başka bir gen tarafından düzenlenir.
Bu p53-MDM2 yolu sağlıklı hücrelerin işleyişi için temeldir. p53 bir hücrenin sağlığını kontrol etmek için devreye girer ve MDM2 her şeyin yolunda gittiğini söylemek için bir sinyal göndererek p53’ün hücre ölümünü tetiklemesini durdurur. Yeni araştırma, fillerin MDM2 inaktivasyonunun etrafındaki yolları artırabilen inanılmaz bir dizi farklı p53 proteinine sahip olduğunu buldu.
İnsanlarda, p53 geninin sadece bir kopyasına sahip olduğumuz için, MDM2’nin devreye girmesi ve kanserli hücrelerin çoğalmasına izin vermesi fazla zaman almaz. Ancak fillerde p53 proteini düzinelerce farklı moleküler şekle bürünerek MDM2 tarafından inaktive edilmekten kaçınır ve çok daha fazla kanserli hücrenin çoğalmasını durdurur.
Çalışmanın eş yazarı Robin Fåhraeus, “Bu, p53’ün kanser gelişimini önlemeye nasıl katkıda bulunduğunu anlamamız açısından heyecan verici bir gelişme” dedi. “Fillerde MDM2 ile etkileşime girmek için farklı kapasitelere sahip çeşitli p53 izoformlarının varlığı, p53’ün tümör baskılayıcı aktivitesine yeni bir ışık tutmak için heyecan verici yeni bir yaklaşım sunuyor.”
2022 çalışması, fillerin kanserden kaçınmak için geliştirdikleri mekanizmalara dair etkileyici yeni bilgiler sundu. Çalışma, bu devasa memelilerin kanserli hücrelerin büyümesini bastırmak için farklı p53 moleküllerini nasıl kullandıklarını göstermenin yanı sıra, potansiyel insan klinik sonuçlarına da işaret etti. P53 moleküllerinin aktive edilebileceği düzinelerce yeni yolun altını çizen araştırmacılar, artık insanlarda hedefe yönelik kanser tedavileri için bir dizi yeni yol sunuyor.
Bir sonraki yıl, 2023’te, farklı bir araştırmacı ekibi, fillerin neden p53 geninin bu kadar çok yinelemesini evrimleştirmiş olabileceğini açıklamak için cesur yeni bir hipotez sundu. Sordukları soru, kanser esas olarak yaşlılık döneminde, bir hayvan çoğaldıktan çok sonra gelişirken, p53 geninde bu kadar çok varyasyona neyin yol açmış olabileceğiydi. Eğer filler yavrularının çoğunu ürettikten sonra kanserden ölüyor olsalardı, kanseri en aza indirmek için büyük bir seçilim baskısı olmazdı.
Burada, cevabın hayvanın testislerinde yattığını öne sürdüler.
Sperm üreten memelilerin çoğunda testisler vücuttan skrotuma düşer. Bu çok önemlidir çünkü sağlıklı spermin memeli vücut sıcaklığından biraz daha soğuk bir sıcaklıkta tutulması gerekir. Ancak filler, testislerini vücudun dışında tutma gibi evrimsel bir taktikten yoksun olmaları bakımından biraz benzersizdir. Bu da fil sperminin sıklıkla DNA’ya zarar verebilecek yüksek vücut sıcaklıklarına maruz kaldığı anlamına geliyor.
Dolayısıyla bu yeni hipotez, fillerde p53 genlerinin çoğalmasının hayvanları kanserden korumak için değil, hayvanların spermlerini korumak için olduğunu iddia etti. Bu genlerin genel görevi DNA hasarı tespit edildiğinde hücrenin bölünmesini durdurmaktır, dolayısıyla fil sperminin sağlığının korunmasında önemli olabilirler. Kanserden koruma muhtemelen hayvanların daha uzun ve sağlıklı yaşamalarına yardımcı olan ikincil bir faydadır.
Bu makale ilk 2022’de yayınlanmıştır.
Kaynak:
https://newatlas.com/biology/elephants-beat-evolution-cancer-p53-gene-petos-paradox